科技日報記者 張佳欣
9月19日，被譽為“諾獎風(fēng)向標(biāo)”的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要獎項——拉斯克獎揭曉。
華人科學(xué)家、美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)教授兼炎癥研究中心主任陳志堅因發(fā)現(xiàn)“感知外來和自身DNA的酶cGAS，解開DNA如何刺激免疫和炎癥反應(yīng)的謎團(tuán)”而斬獲2024年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。
cGAS是環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶的英文單詞縮寫。2012年，陳志堅發(fā)現(xiàn)了cGAS，填補(bǔ)了先天免疫信號知識的空白部分。他充分發(fā)掘這種分子在健康和疾病中的作用，為應(yīng)對感染、癌癥和自身免疫性疾病開辟了令人興奮的可能性。
值得一提的是，曾經(jīng)獲得拉斯克獎的著名華人還有中國科學(xué)家屠呦呦，因其發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物而獲得2011年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。
揭開DNA傳感的奧秘
一個多世紀(jì)前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能夠刺激免疫反應(yīng)。然而，關(guān)于人體如何檢測細(xì)胞質(zhì)中的DNA以刺激先天免疫系統(tǒng)的確切機(jī)制，卻是一個未解之謎。
美國《科學(xué)家》雜志刊文指出，DNA通常存在于細(xì)胞核和線粒體中，因此，當(dāng)它出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方（例如細(xì)胞外或漂浮在細(xì)胞質(zhì)中），細(xì)胞會立即發(fā)出警報。細(xì)胞具有內(nèi)置的探測器，稱為模式識別受體，可以感知病原體和自身衍生的威脅。
Toll樣受體是沿著細(xì)胞表面和內(nèi)體的一種“防線”，能夠檢測核酸發(fā)出的潛在危險信號。一旦警報發(fā)出，細(xì)胞就會忙碌起來，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和Ⅰ型干擾素，以召集“大部隊”并消滅病原體。
但細(xì)胞并非只會這一招，它還有更多的防御手段。
2008年，美國科學(xué)家格倫·巴伯和中國科學(xué)家舒紅兵分別獨立發(fā)現(xiàn)了一種名為STING的關(guān)鍵蛋白，它參與了DNA感知，能激活轉(zhuǎn)錄因子，促使細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，從而對抗病毒感染。而沒有STING的細(xì)胞極易感染病毒。不過，STING并不能直接感知DNA，在DNA感知和免疫反應(yīng)之間還存在未知環(huán)節(jié)。
尋找缺失的通路
細(xì)胞內(nèi)的DNA傳感器怎么運作？陳志堅猜想，DNA與這個傳感器結(jié)合后，能激活STING。于是，他在小鼠細(xì)胞中移除了STING，并用不同的DNA轉(zhuǎn)染這些細(xì)胞。之后，團(tuán)隊收集了細(xì)胞質(zhì)并將其放到另一組細(xì)胞里，觀察到了STING被激活的標(biāo)志。就這樣，陳志堅找到了激活STING的關(guān)鍵步驟。
通過色譜技術(shù)，陳志堅團(tuán)隊找到了一個特別的分子，它是由兩個磷酸二酯鍵，即GMP和AMP連接在一起而組成的，名為環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP就像是一個信使，告訴身體要對抗病毒。
但陳志堅想知道，是誰制造了這個信使。通過更多實驗，他找到了答案：cGAS正是這個神秘DNA傳感器的真身。當(dāng)DNA與cGAS結(jié)合后，cGAS會改變構(gòu)象并產(chǎn)生cGAMP，進(jìn)而刺激STING，調(diào)控下游Ⅰ型干擾素和其他細(xì)胞因子的分泌，并引發(fā)強(qiáng)大的先天免疫反應(yīng)。重要的是，DNA怎么排列都不影響cGAS的工作，這讓cGAS能對付很多不同的病原體。
解鎖酶cGAS的力量
然而，這一強(qiáng)大的傳感器卻是一把雙刃劍。在某些條件下，自身DNA會進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并意外激活cGAS。這條通路非但沒有保護(hù)身體細(xì)胞，反而與多種疾病有關(guān)，例如會引發(fā)狼瘡和關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，心肌炎等炎癥性疾病，以及帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。
“我們自身的DNA，成為了這些疾病的罪魁禍?zhǔn)??！标愔緢哉f。
盡管cGAS的異常表達(dá)會對身體造成破壞，但cGAS在防御DNA病毒、細(xì)菌甚至像艾滋病病毒（HIV）這樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒方面發(fā)揮著重要作用。此外，這種小分子是一種非常有效的免疫佐劑，可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)T細(xì)胞活化。這暗示了其在疫苗佐劑或癌癥免疫療法中的潛在未來應(yīng)用。
科學(xué)家的好奇心和對答案的不懈追求，揭示了身體如何保護(hù)自己免受外部病原體和自身內(nèi)部威脅的侵害。陳志堅對cGAS-cGAMP-STING通路的貢獻(xiàn)，揭示了DNA檢測反應(yīng)的復(fù)雜機(jī)制，加深了人們對免疫反應(yīng)的理解，為更好地治療自身免疫性疾病、感染和癌癥鋪平了道路。
