圖片來源：視覺中國

科技日報記者?張夢然

54歲的麗莎·皮薩諾是全球第二例豬腎移植患者，但她接受的卻是“全球首例人工心臟和豬腎活體移植聯(lián)合手術”。今年4月，這項手術成功完成并在世界范圍內(nèi)引發(fā)轟動。

然而在美國時間5月31日，醫(yī)生團隊宣布，這只豬腎僅在患者體內(nèi)存活了47天，因“失去功能，出現(xiàn)衰竭”問題，被切除了。

豬腎切除后，皮薩諾情況還算穩(wěn)定，她只能重新開始腎透析。

這讓人們與不久之前發(fā)生的一起不幸事件聯(lián)系起來：5月中旬，全球第一個接受豬腎移植的患者斯萊曼，在移植后不到兩個月就去世了，這比醫(yī)生預期的要早。但這一時間與第一批接受豬心移植的患者一致——那兩人都在手術后兩個月左右就去世了。

在人體中移植其他物種的器官被稱為異種移植。醫(yī)生表示，這些開創(chuàng)性的跨物種移植“并沒有像靈長類動物研究中預測的那樣取得巨大成功”。

不過，這些手術為別無選擇的重病患者帶來了希望。醫(yī)生團隊已從中取得了寶貴的經(jīng)驗教訓，包括從接受者需要的藥物類型，到異種器官移植必須接受的測試量。

失敗意味著需要更靈敏的篩查和測試

第一次對活體人展開異種移植是在2022年。當時57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特接受了一顆移植豬心，并在手術后存活了60天。第二位患者勞倫斯·福賽特在2023年接受了一顆移植豬心，他存活了40天。

美國馬里蘭大學醫(yī)學院外科醫(yī)生穆罕默德·莫希丁是兩次豬心移植護理團隊的成員。對貝內(nèi)特的死亡，他列舉了幾種可能的解釋。首先，在貝內(nèi)特去世前幾周，他感染過病毒，因此醫(yī)生給他提供了一種免疫增強療法，該療法由數(shù)千名捐贈者匯集的抗體組成。醫(yī)生后來發(fā)現(xiàn)，一些抗體對豬器官產(chǎn)生了反應，這意味著這種治療可能會加劇貝內(nèi)特的病情。從那時起，莫希丁就與當?shù)匮獛旌献鏖_發(fā)篩查反應性抗體的方法。

另一種解釋是，移植心臟被潛伏的豬巨細胞病毒病原體感染。這種病原體可能被激活，然后損害了心臟。莫希丁說，貝內(nèi)特死后在器官中發(fā)現(xiàn)了這種病毒，但在移植前的測試中沒有檢測到，這表明必須使用更靈敏的測試來篩選器官。

現(xiàn)在，科學家團隊與外科醫(yī)生一起工作，采集血液和組織樣本，以分析數(shù)以萬計細胞的變化。一項于5月17日在線發(fā)表在《自然·醫(yī)學》雜志上，以及另一項于5月21日發(fā)表在《醫(yī)學》雜志上的分析，共同揭示了患者在異種移植手術之前、期間和之后器官與身體的單細胞水平變化。

兩項新研究發(fā)現(xiàn)，在細胞水平上，與從人類捐贈者移植的器官不同，異種移植器官的排斥看起來“非常嚴重”。這些發(fā)現(xiàn)可幫助研究人員預測排斥反應，并為未來的手術制定量身定制的免疫抑制方案。

特別值得欣慰的是，今年5月，中國科學家團隊完成全球首例活體人異種肝移植手術，成功將豬肝臟移植到一位肝癌重癥患者身上。截至5月24日（術后第七天），沒有發(fā)現(xiàn)患者超急性和急性排斥反應，肝功能已經(jīng)恢復正常。這是全球第五例活體人異種器官移植手術，是全球異種器官移植進入臨床的又一個里程碑。

回溯移植器官分子水平的變化

在紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院、麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所研究人員的帶領下，發(fā)表在《醫(yī)學》雜志的論文追蹤了移植到人類體內(nèi)的兩個豬腎的遺傳和細胞活性，并將它們與尚未移植的豬腎樣本進行了比較。為此，研究團隊使用了包括單細胞RNA測序等多項技術確定了在手術過程中構成豬和人類基因的分子字母順序（序列）。

研究表明，移植的豬腎雖然沒有被接受者的身體完全排斥（沒有立即腎衰竭），但在人類外周血單核細胞（PBMC）中引起了強烈反應。這組免疫細胞可攻擊移植的外來器官，就像它們攻擊外來入侵者（例如病毒）一樣。雖然，患者因為使用了抑制排斥反應的藥物治療，沒有出現(xiàn)即時排斥反應，但這項新研究發(fā)現(xiàn)了可能導致異種移植隨時間推移而失敗的微妙證據(jù)。

具體來說，豬腎被認為在分子水平上觸發(fā)了“抗體介導的排斥反應”。當身體產(chǎn)生移植器官特異性抗體的免疫蛋白時，它們就會招來自然殺傷細胞、巨噬細胞和T細胞去傷害身體。團隊還發(fā)現(xiàn)，豬腎的組織修復機制有所增加，其中某些細胞作為愈合生長的一部分而繁殖，其機制值得后續(xù)研究重點關注。

幫助科學界找出盲點

另一篇發(fā)表在《自然·醫(yī)學》上的報告對移植的豬心和周圍人類細胞進行了“多組學”分析。

在接受豬心移植的患者中，研究人員觀察到某些細胞類型數(shù)量快速大量增加。其中一個患者PBMC組內(nèi)活化的T細胞和自然殺傷細胞群，移植后30小時約1%，但到手術后66小時已達20%以上。這種對器官的劇烈免疫反應，被稱為圍手術期心臟異種移植功能障礙并發(fā)癥，伴隨著免疫細胞的破壞性涌入（炎癥）和錯位的愈合嘗試（組織重塑），使組織增厚并可能阻礙器官功能。

研究人員說，其中一例移植的豬心臟比預期的要小，需要額外的程序來“補償”它。這一因素可能會切斷心臟的血流和氧氣供應，當供應恢復時，就會導致缺血再灌注損傷。這也可能是最終失敗的原因。

這些失敗，是人們在醫(yī)學領域拓展邊界時的自然障礙，也是科學進步道路上無法回避、不可或缺的一部分。這些深入分析，將幫助科學家找出盲點，引導研究朝更準確的方向前進。