圖片來源：《新科學(xué)家》網(wǎng)站

科技日報記者?張夢然

維多利亞·格雷患有一種被稱為鐮狀細(xì)胞病的遺傳性疾病，這種疾病會導(dǎo)致紅細(xì)胞形成異常的“鐮刀”形狀，阻塞毛細(xì)血管，患者不但疼痛異常，還可能造成器官損傷。

自記事起，疼痛就一直伴隨著格雷。隨著年齡的增長，她的疼痛越來越嚴(yán)重，甚至?xí)簳r失去手臂和腿的使用能力。因此，當(dāng)她有機會成為第一個接受實驗性CRISPR基因編輯治療的人時，她接受了。

4年后的今天，疼痛不再出現(xiàn)，格雷可以像正常人一樣全職工作。

格雷接受的治療可能很快就會獲得美國、英國和歐洲監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，這將是第一個獲得批準(zhǔn)的CRISPR療法。這一技術(shù)無疑可治療甚至有可能治愈多種人類頑疾。但問題是它能走多遠(yuǎn)？它是一種僅偶爾使用的昂貴療法嗎？抑或是會變得廣泛使用以至于未來人們都會接受的CRISPR注射？

攻克頑疾的希望

CRISPR基因編輯技術(shù)于2012年橫空出世。它的出現(xiàn)得益于許多細(xì)菌產(chǎn)生所謂的CRISPR—Cas蛋白的發(fā)現(xiàn)，這些蛋白可在特定位點切割DNA。CRISPR—Cas蛋白的革命性之處還在于，目標(biāo)序列是由一段“引導(dǎo)RNA”決定的，該RNA能與Cas蛋白連接并與任何匹配的DNA序列結(jié)合，而且RNA便宜且易于制造。

此后，全球數(shù)百個實驗室開始在各種生物體中嘗試CRISPR基因編輯，CRISPR相關(guān)的臨床試驗如雨后春筍般出現(xiàn)。

這些試驗中大約有一半涉及治療癌癥——從癌癥患者身上獲取免疫細(xì)胞，對其進行編輯以更好地攻擊癌癥，然后再在體內(nèi)替換它們。

其他CRISPR試驗則涉及治療遺傳性疾病，例如鐮狀細(xì)胞病。這是由成人血紅蛋白（血液中攜帶氧氣的蛋白質(zhì)）基因的兩個拷貝（從父母雙方遺傳而來）的突變引起的。但少數(shù)兩個基因拷貝都發(fā)生突變的人沒有生病，因為他們在成年后也一直在產(chǎn)生胎兒血紅蛋白，這給了研究人員一種啟示：可使用CRISPR重新激活胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生。

這就是醫(yī)生治療格雷的方式。他們成功了。

瑕疵和解決方法

但必須知道的是，標(biāo)準(zhǔn)CRISPR-Cas9方法存在一個重大問題：它可能會導(dǎo)致靶向基因破壞，而不是基因編輯。

你可以把它想象成劃掉整個單詞來改善文本中的錯誤。它有時很有效，但治療大多數(shù)遺傳疾病時，需要的是糾正基因而不是劃掉它們。完全切斷DNA也存在安全問題：切割后錯誤的末端可能會連接在一起。

好消息是，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出了幾種解決方案。最有前途的就是堿基編輯，這種方式將4個DNA字母（A、G、T和C）中的一個直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€，而不進行任何切割。

研究人員現(xiàn)已創(chuàng)建了第一個堿基編輯器。更多的此類工具仍在開發(fā)和改進中，但堿基編輯器已經(jīng)產(chǎn)生了許多療法，甚至已經(jīng)挽救了生命。

工具在不斷升級

去年，一位名叫艾莉莎的少女在所有常規(guī)的白血病治療方法均告無效后，嘗試了一種實驗方法，改造免疫細(xì)胞來攻擊癌癥。

這些經(jīng)過修飾的免疫細(xì)胞稱為CAR-T細(xì)胞，是通過使用病毒向T細(xì)胞添加基因而產(chǎn)生的，使T細(xì)胞能夠靶向特定的細(xì)胞類型。它們對于治療多種形式的白血病非常有效。

問題是艾莉莎患有T細(xì)胞白血病，如果讓CAR-T細(xì)胞靶向T細(xì)胞，治療細(xì)胞就會互相殘殺。因此，除了添加靶向基因外，研究人員還使用堿基編輯器來阻止其“胡亂攻擊”。

事實上，研究人員通過堿基編輯總共做了4項額外的改變來改善細(xì)胞。在接受堿基編輯的CAR-T細(xì)胞后不久，艾莉莎的體內(nèi)就沒再檢測到癌細(xì)胞。

現(xiàn)在判斷她是否被徹底治愈，還為時過早。但堿基編輯已經(jīng)體現(xiàn)出比標(biāo)準(zhǔn)CRISPR更強大、更安全的特征。由于它僅限于改變單個DNA字母，科學(xué)家們著手開發(fā)了先導(dǎo)編輯器。

先導(dǎo)編輯器能“切開”形成經(jīng)典雙螺旋形狀的兩條鏈之一，允許添加或刪除大約40個DNA字母的短片段。

研究人員認(rèn)為，這足以治療95%的遺傳疾病。去年有報告稱，研究人員已經(jīng)成功使用改良先導(dǎo)編輯添加了長達36000個字母的DNA片段。

仍面臨成本障礙

工具包在不斷豐富，但還有另一個主要問題：成本。

在獲得批準(zhǔn)之前，企業(yè)不會公布鐮狀細(xì)胞治療的定價。鑒于鐮狀細(xì)胞疾病影響著全球數(shù)百萬人，企業(yè)可能會適當(dāng)降價，但這只是相對而言。

降低成本的一種方法是從單個捐贈者身上獲取細(xì)胞并對其進行基因編輯，以便它們可用于對不同患者的治療。這是“現(xiàn)成的細(xì)胞”，艾麗莎接受的細(xì)胞正是這樣的。

雖然與提取和修改每個個體的細(xì)胞相比，使用現(xiàn)成細(xì)胞可大大降低成本，但任何基于細(xì)胞的療法仍然會十分昂貴，因為不但技術(shù)操作起來復(fù)雜，研究人員還要在維持細(xì)胞體外生長的同時，確保其純度、質(zhì)量，以及最重要的安全問題。