2023年5月30日，華盛頓大學醫(yī)學中心，注冊護士埃里卡·奧布里坦為患者凱瑟琳·杰德注射第三劑實驗性乳腺癌疫苗。圖片來源：物理學家組織網(wǎng)

科技日報記者?劉霞

科學家在研制針對黑色素瘤和胰腺癌的疫苗方面已取得重大進展。經(jīng)過數(shù)十年上下求索，癌癥疫苗相關(guān)研究正到達一個轉(zhuǎn)折點，疫苗將成為癌癥治療領(lǐng)域下一個大事件，預計5年后將有更多癌癥疫苗問世。

廈門大學夏寧邵教授在接受科技日報記者采訪時指出，癌癥疫苗是腫瘤免疫治療的重要手段之一，是當前科技創(chuàng)新的前沿和熱點。不過，癌癥疫苗研發(fā)過程也面臨不少挑戰(zhàn)。

多款癌癥疫苗呼之欲出

目前已有一些癌癥疫苗面世，給人類帶來了福祉。如全球首款獲批的癌癥疫苗普羅文奇2010年在美國被批準用于治療前列腺癌；已推出幾十年之久的乙肝疫苗可預防肝癌；2006年推出的HPV疫苗可預防宮頸癌。此外，科學家還研制出了治療早期膀胱癌的疫苗；晚期黑色素瘤和胰腺癌的疫苗目前正處在臨床Ⅱ/Ⅲ期階段。

美國華盛頓大學醫(yī)學院的科學家正在對治療早期和晚期乳腺癌、肺癌和卵巢癌的疫苗開展試驗，結(jié)果最快明年公布；匹茲堡大學醫(yī)學院研究團隊計劃對患有低風險、非侵襲性乳腺癌（導管原位癌）的女性開展疫苗研究；賓夕法尼亞大學醫(yī)學院巴瑟中心也在招募28名擁有BRCA突變的健康志愿者測試乳腺癌疫苗，這些BRCA突變會增加罹患乳腺癌和卵巢癌的風險；得克薩斯大學MD安德森癌癥中心領(lǐng)導了兩項政府資助的林奇綜合征相關(guān)癌癥疫苗的研究，目前正在招募志愿者。

個性化疫苗成本高昂

科學家們認為，針對只在癌細胞上發(fā)現(xiàn)的突變蛋白定制疫苗可能有助于激發(fā)更強的免疫反應(yīng)，個性化癌癥疫苗引起了不少科學家的關(guān)注。

莫德納公司和默克公司正在聯(lián)合開發(fā)一種針對黑色素瘤的個性化信使核糖核酸（mRNA）疫苗。研究人員將根據(jù)患者癌癥組織中的大量突變，為每個患者定制疫苗，以這種方式研制出的個性化疫苗可訓練免疫系統(tǒng)尋找癌癥的突變并殺死癌細胞。

研究人員在《自然》雜志上發(fā)表論文指出，實驗顯示，針對胰腺癌研發(fā)的個性化mRNA疫苗在接受治療的半數(shù)患者中引起免疫反應(yīng)，在研究過程中沒有出現(xiàn)癌癥復發(fā)跡象。這項成果被認為是多年來針對胰腺癌患者量身定制癌癥疫苗的里程碑，但這項研究樣本規(guī)模小，只有16名患者參加。

這樣的疫苗必然“身價不菲”，因為這種個性化疫苗意味著制造過程基本上是從頭開始的。

腫瘤抗原篩選是“攔路虎”

癌癥疫苗的研發(fā)方興未艾，但也面臨不少難題。夏寧邵說，癌癥疫苗的作用機制是通過增強腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原（TSA）被機體所識別和提呈，從而激活機體產(chǎn)生特異性攻擊和破壞惡性腫瘤細胞的免疫反應(yīng)，并通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫應(yīng)答。腫瘤抗原分子的篩選是癌癥疫苗研發(fā)過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。

夏寧邵解釋道，早期治療性癌癥疫苗往往靶向腫瘤中異常表達的自身抗原（TAA），但采用TAA的疫苗激活產(chǎn)生的往往是對抗原低親和力的T細胞，對腫瘤細胞的殺傷活性不足。此外，由于正常組織中也存在相關(guān)抗原的表達，這種疫苗也增加了人體自身出現(xiàn)免疫副作用的風險。

“與TAA不同，TSA是一類腫瘤細胞特有的抗原，在正常組織中不存在，可克服TAA的不足。因此，篩選和獲得激活免疫反應(yīng)的TSA及其表位是癌癥疫苗研發(fā)的首要步驟?！毕膶幧圻M一步表示。

目前科學家們主要通過體內(nèi)和體外兩種方式獲取TSA。在體內(nèi)，可通過溶瘤病毒、藥物及放化療等方式直接裂解腫瘤細胞，使其釋放TSA；在體外，可對患者腫瘤組織樣本進行基因組及蛋白質(zhì)組測序分析等，從而獲得TSA。

由于TSA在不同個體之間及不同腫瘤類型之間的差異較大，通用型的腫瘤特異性抗原的獲取難度較大，而針對不同個體進行TSA的篩選和驗證耗時較長且費用高昂，需要大量腫瘤組織，一定程度上制約了基于TSA抗原的癌癥疫苗的發(fā)展。

夏寧邵表示，雖然癌癥疫苗的發(fā)展面臨諸多挑戰(zhàn)，但多項臨床前研究和臨床試驗結(jié)果表明，采用癌癥疫苗與免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合療法，在多項惡性腫瘤臨床試驗中展現(xiàn)出了不錯的抗癌潛力，人們對利用疫苗治療腫瘤也抱有了更多期待。