科技日?qǐng)?bào)實(shí)習(xí)記者 于紫月

人體就像是一臺(tái)精密的儀器，任何一個(gè)零件出現(xiàn)問(wèn)題，都有可能帶來(lái)意想不到的麻煩。蛋白質(zhì)就是其中一類(lèi)最為重要的“零件”。很多疾病是由細(xì)胞內(nèi)某種蛋白質(zhì)表達(dá)失衡，特別是某種蛋白質(zhì)過(guò)多表達(dá)引起的?？茖W(xué)家想到：如果消滅掉這些不該出現(xiàn)的“壞”蛋白質(zhì)，疾病不就迎刃而解了嗎？于是，靶向蛋白降解技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，作為一顆冉冉升起的“新星”廣受關(guān)注。

近日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魯伯塤、丁澦受?chē)?guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》邀請(qǐng)撰寫(xiě)文章，系統(tǒng)介紹了靶向蛋白降解技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀。靶向蛋白降解技術(shù)是如何清除“壞”蛋白質(zhì)的？可用于治療哪些疾??？該技術(shù)具有哪些優(yōu)勢(shì)和局限？科技日?qǐng)?bào)記者就此采訪(fǎng)了兩位教授。

將致病蛋白“運(yùn)”往“垃圾站”清除

蟲(chóng)魚(yú)鳥(niǎo)獸、稻粱菽稷，萬(wàn)類(lèi)競(jìng)自由。大自然強(qiáng)大的自?xún)艄δ芸捎行Х纸饫?，保持生態(tài)穩(wěn)定。

人體其實(shí)也具備“自清潔”功能，細(xì)胞里存在能夠降解“垃圾”的“垃圾站”，可及時(shí)清除老舊的或受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和入侵病原微生物等，讓身體得以健康運(yùn)轉(zhuǎn)。然而，當(dāng)“垃圾站”不能高效工作時(shí)，“自清潔”鏈條被打斷，人們就會(huì)生病。

魯伯塤介紹，靶向蛋白降解技術(shù)利用人體細(xì)胞內(nèi)天然存在的兩大蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，對(duì)導(dǎo)致疾病的關(guān)鍵蛋白質(zhì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“致病蛋白”）進(jìn)行降解和回收，從而達(dá)到治病目的。這項(xiàng)技術(shù)采用“借刀”清除致病蛋白的方式，將致病蛋白精準(zhǔn)“運(yùn)”到細(xì)胞內(nèi)的“垃圾站”，由人體自身的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)消滅。

人體兩大蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)分別是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體降解系統(tǒng)。基于這兩個(gè)降解系統(tǒng)，靶向蛋白降解技術(shù)衍生了兩類(lèi)技術(shù)路徑。

基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，靶向蛋白降解藥物化身為“垃圾分揀員”，主要工作是給致病蛋白“貼標(biāo)簽”。泛素是人體內(nèi)的一種小蛋白質(zhì)，其主要作用是標(biāo)記將要分解的蛋白質(zhì)。在藥物幫助下，一連串的泛素連接到致病蛋白上，該蛋白質(zhì)就被貼上了泛素化標(biāo)簽，隨后會(huì)被運(yùn)到負(fù)責(zé)降解蛋白質(zhì)的細(xì)胞器——蛋白酶體內(nèi)進(jìn)行分解。

與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)主要降解可溶性、短壽命的單體蛋白質(zhì)不同，溶酶體降解系統(tǒng)主要降解長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)聚集體、入侵的細(xì)菌和病毒以及受損的細(xì)胞器等，是相對(duì)較大的“垃圾站”?；谌苊阁w降解系統(tǒng)，靶向蛋白降解藥物像是一輛垃圾車(chē)，將致病蛋白打包裝好，運(yùn)送到溶酶體“垃圾站”進(jìn)行分解。

“這兩種路徑還各有不同的技術(shù)分支，近年來(lái)相關(guān)研究都開(kāi)展得如火如荼。”魯伯塤告訴記者，基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的靶向蛋白降解技術(shù)，主要包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）技術(shù)和分子膠技術(shù)等；基于溶酶體降解系統(tǒng)的靶向蛋白降解技術(shù)，主要包括溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）技術(shù)、自噬靶向嵌合體（AUTACs）技術(shù)、自噬綁定化合物（ATTECs）技術(shù)等。

相較于其他療法獨(dú)具五大優(yōu)勢(shì)

“理論上，任何因細(xì)胞內(nèi)致病蛋白過(guò)多導(dǎo)致的疾病，包括且不限于腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和自身免疫性疾病等，都可以利用靶向蛋白降解技術(shù)開(kāi)發(fā)針對(duì)性藥物?！倍私榻B。

當(dāng)前，靶向蛋白降解技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用最為廣泛，研究人員開(kāi)發(fā)了雄激素受體、雌激素受體、布魯頓酪氨酸激酶等“熱點(diǎn)”靶點(diǎn)，可針對(duì)淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等進(jìn)行治療。此外，針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病，以及特應(yīng)性皮炎等炎癥性疾病，研究人員也已開(kāi)發(fā)出相對(duì)成熟的靶點(diǎn)。

“相較于其他藥物和療法，靶向蛋白降解技術(shù)主要有五大獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?！倍烁嬖V記者。

一是作用靶點(diǎn)豐富。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，靶向蛋白降解技術(shù)的獨(dú)特原理使其靶點(diǎn)蛋白限制更少，可用于傳統(tǒng)靶向藥物難以作用的“不可成藥”靶點(diǎn)蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子、支架蛋白等。

二是作用速度更快。靶向蛋白降解技術(shù)通?？梢栽趲追昼姷綆仔r(shí)內(nèi)快速耗盡致病蛋白，而基因編輯等基于“操縱”RNA或DNA的方法往往需要幾天或幾周。

三是特異性和選擇性更好。基于致病蛋白與正常蛋白質(zhì)在空間結(jié)構(gòu)上的差異，靶向蛋白降解技術(shù)可以有選擇性地降解致病蛋白，而不影響正常蛋白質(zhì)的功能。

四是突破耐藥性。很多致病蛋白是酶，傳統(tǒng)抑制劑藥物只能結(jié)合酶的活性中心，以達(dá)到降低酶活性、限制酶功能的作用。而靶向蛋白降解藥物理論上可結(jié)合酶的任何位置，或?qū)鹘y(tǒng)抑制劑藥物耐藥的患者仍然有效。

五是患者用藥方便，具有更好的依從性?？贵w等大分子藥物通常為注射制劑，只能低溫保存和運(yùn)輸。而靶向蛋白降解藥物多為小分子化合物，更易開(kāi)發(fā)為口服藥片，且能夠常溫存儲(chǔ)運(yùn)輸。

“全球范圍內(nèi)，基于分子膠技術(shù)的靶向蛋白降解藥物已取得商業(yè)和社會(huì)效益雙豐收，例如來(lái)那度胺給多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)福音的同時(shí)，其年銷(xiāo)售額已超100億美元。雖然迄今尚未有基于PROTACs技術(shù)的藥物正式獲批上市，但已有不少候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，特別是有多項(xiàng)確證治療作用的臨床三期試驗(yàn)開(kāi)展，期待近期會(huì)有第一個(gè)PROTACs藥物獲批上市?！倍苏f(shuō)。

臨床與基礎(chǔ)研究需同步發(fā)力

“雖然優(yōu)勢(shì)眾多、前景廣闊，但作為新興技術(shù)，靶向蛋白降解技術(shù)現(xiàn)階段仍面臨幾個(gè)‘坎’?！濒敳畨_表示，不同技術(shù)所面臨的挑戰(zhàn)也不盡相同?？傮w來(lái)講，在臨床方面，口服藥物的成藥性還有待提高，可能帶來(lái)新的耐藥性和副作用等問(wèn)題，需進(jìn)一步研究解決；在基礎(chǔ)研究方面，理性設(shè)計(jì)方法需逐步建立，具體的降解機(jī)制也需進(jìn)一步解構(gòu)。

丁澦指出，相對(duì)于生物大分子藥物，靶向蛋白降解藥物與蛋白質(zhì)的接觸表面積非常小，因此，如何提高降解效率和特異性、降低脫靶效應(yīng)，是當(dāng)前研究中需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。此外，相關(guān)技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化也面臨諸多挑戰(zhàn)，包括藥物的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及長(zhǎng)期使用的潛在毒性等，都需進(jìn)一步驗(yàn)證。

未來(lái)靶向蛋白降解技術(shù)應(yīng)如何邁過(guò)這些“坎”，又有哪些發(fā)展方向？在魯伯塤看來(lái)，應(yīng)深耕基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步摸清降解機(jī)制，發(fā)展更多原創(chuàng)技術(shù)，同時(shí)，研究人員還要學(xué)會(huì)駕馭人工智能工具。今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者大衛(wèi)·貝克與前年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者卡羅琳·貝爾托齊合作發(fā)表的最新論文中，進(jìn)一步利用人工智能設(shè)計(jì)出非天然蛋白質(zhì)以實(shí)現(xiàn)膜蛋白等的靶向降解?！叭斯ぶ悄艿刃屡d技術(shù)或?qū)㈩嵏矀鹘y(tǒng)藥物研發(fā)模式，而這一天越來(lái)越近了?！倍苏f(shuō)。

面向未來(lái)，丁澦更關(guān)注多學(xué)科技術(shù)的融合及基礎(chǔ)研究與臨床研究的互動(dòng)。此外，“單打獨(dú)斗”的單一治療模式已漸行漸遠(yuǎn)，今后藥物和療法聯(lián)用的“組合拳”將愈發(fā)受到重視。丁澦認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)重視探索靶向蛋白降解技術(shù)與免疫療法、基因療法等治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，從而進(jìn)一步提高療效。